今年10月，北京家恩德运医院遗传实验室与西京医院和美国范德堡大学医学中心合作在世界顶尖杂志《自然·医学》杂志（Nature Medicine，2017）发表文章《lncRNA MIR100HG-derived miR-100 and miR-125b mediate cetuximab resistance via Wnt/β-catenin signaling》，全面阐述表观遗传学如何介导靶向药物西妥昔产生耐药的全新机制。这是继3月20日《美国科学院院报》[ Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS plus)]发表加长研究文章，报道北京家恩德运遗传基因实验室建立的人结直肠癌三维立体培养体系用于靶向药物耐药机制研究和治疗耐药癌细胞方案的最新进展之后，我院参与的研究项目再次登上世界顶级杂志。

（《自然·医学》网站刊文截图）

《自然·医学》（《Nature Medicine》）于1995年开始由麦克米兰出版有限公司下属的自然出版集团出版发行。该杂志为生物医学类期刊,主要发表基础和早期临床的研究文章、综述、研究新闻及评论。文章涵盖癌症、心血管疾病、基因治疗、免疫学、免疫疫苗和神经科学等领域。每月出版一期，是基础医学研究的研究文章中引用率最高的杂志，也是引用率最高的原创性文章的科学杂志之一。SCI影响因子高达25.430。

（《自然·医学》杂志10月号封面）

家恩遗传实验、西京医院、爱德堡大学强强联合

家恩遗传实验建立以来，已经和国内外诸多知名医院、高等院校建立了广泛的合作关系。此次的合作对象西京医院和范德堡大学均为国内著名医院和世界顶级大学。其中，西京医院位于陕西西安，前身系西北军区第二陆军医院。1993年被评为三级甲等医院。医院拥有有6个国家级重点学科，3个国家级重点培育学科，8个全军医学专科中心，8个全军医学专科研究所。医院拥有精良的医疗设备，核磁共振、PTCT、双源CT、医用直线加速器、手术导航系统、电子束成像扫描系统（EBT），三维适形、调强放疗系统等高精尖设备，设备总值达7.1亿元。而范德堡大学(Vanderbilt University)，创立于1873年，简称Vandy，又名范德比尔特大学，是位于美国田纳西州纳什维尔市的一所著名的国家级私立研究型大学，商、法、医、教四大学术领域稳居北美顶尖行列，是美国南方少数顶级名校之一，属于25所新常春藤盟校，以其出色的教育质量和强大的科研实力，享有"南方哈佛"(Harvard of the South)的美誉。

全面阐述表观遗传学介导靶向药物西妥昔产生耐药的全新机制

此次家恩遗传实验室、西京医院、爱德堡大学全力合作的文章全面阐述了表观遗传学如何介导靶向药物西妥昔产生耐药的全新机制。靶向药物治疗是新一代医学的曙光，是精准医疗的核心部分。遗憾的是非常容易耐药，并且已知的基因突变耐药机制只能解释少部分病人的情况。我院遗传实验室李存玺博士建立的人结肠癌细胞三维立体培养体系，可以更好的模拟体内环境（Journal of Clinical Investigation, 2014）。李博士在工作中幸运地发现侵袭转移性强的癌细胞株具有天然的对靶向药物西妥昔抗药性，而非侵袭转移性癌细胞则对该药物敏感，提示该3D培养体系是极佳的靶向药物耐药研究模型。这种原发性的耐药机制源自癌细胞被西妥昔阻断EGFR生存信号后，可以通过MET/RON信号通路生存。3月20日，美国科学院院报（PNAS）刊登了这项研究工作。说明结肠癌细胞可以通过不同的信号通路生存，在使用西妥昔药物的情况下不一定依赖EGFR信号相关的基因突变。

（李存玺博士）

临床上，常常是治疗之初对药物敏感，治疗一段时间后快速产生耐药性。他们模仿临床上的治疗规律，对西妥昔药物敏感的3D培养细胞进行了数月的耐药性诱导，结果细胞从敏感株变成了耐药株，成功建立耐药模型。为了解开该靶向药物的耐药之谜，李存玺博士领导的家恩遗传实验室、西京医院消化病医院的卢瑗瑗和赵晓迪博士伉俪以及美国范德堡大学医学中心Coffey实验室通力合作，经过四年的不懈努力，成功解开了敏感株向耐药株转化的奥秘，这项工作10月16日发表在Nature Medicine。他们发现了耐药性的另一种机制，即表观遗传学耐药机制。

（位于每条染色体上红色字体表示的基因是靶向药物耐药细胞的活跃基因，蓝色字体表示的基因是活性降低的基因）

研究发现被诱生的耐药细胞中并无已知的EGFR、RAS、BRAF和MET/RON等基因突变，幸运地发现长链非编码RNA-MIR100HG及其活性产物的表达量异常增加。高表达的miR-100和miR-125b通过抑制Wnt信号通路的负调控基因而活化Wnt信号，让濒死的细胞找到了又一个新的生存之道。长链非编码RNAs是已知的最重要的表观遗传学调节因素之一，大多数重要的活性基因的表达分别受相应的非编码RNA调控。用遗传学手段和药物抑制剂阻断Wnt信号可以在体内和体外恢复西妥昔耐药株的敏感性。西妥昔耐药病人的组织样本里有6/10例是通过该表观遗传学机制产生耐药的，另外几例耐药患者发生RAS基因突变产生耐药。

（CC是只能通过EGFR信号通路生存的耐药细胞 SC是还能通过另一条信号MET/RON通路生存耐药细胞）

对人结直肠癌、其他癌症的精准医疗研发、临床诊断意义深远

广泛接受的概念和治疗措施是西妥昔用药前先排查EGFR、RAS、和BRAF基因突变病人，但仍然有部分患者无效。李存玺博士介绍，该研究提示药物治疗过程中癌细胞透过表观遗传调节机制更换新的信号通路顽强维持生存可能是一个普遍现象，表观遗传学检测也应该纳入用药前基因检查的范围。从治疗角度而言，表观遗传学可能会成为新的改善靶向药物疗效作用的新节点，对于人结直肠癌及其他癌症精准医疗研发和临床诊断具有重要的意义。