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揭秘CAR-T疗法及副作用路径

媒体:转化医学网  作者:Yui
专业号:吴楚扶耒 2018/2/20 16:21:47

导 读

CAR-T疗法近些年来大热,虽然它目前只能治疗血液系统的疾病,但这并不妨碍人们在其他领域对它的探索。发表在PNAS上的一篇研究揭示了CAR-T及其副作用的机制。这将有助于我们开展对实体瘤的治疗。

CAR-T细胞疗法是一种新型的免疫治疗形式,它将患者自体的免疫T细胞提出后经过基因改造再重新回输至患者体内,经改造后的免疫T细胞可有效的针对性杀死癌细胞。目前该疗法已经由FDA于2017批准,用于治疗血液系统的肿瘤,如儿童白血病和某些淋巴瘤。

而2月12日发表在《PNAS》,题目为“Intensity and duration of TCR signaling is limited by p38 phosphorylation of ZAP-70T293 and destabilization of the signalosome”的研究揭秘了CAR-T疗法能够快速靶向癌细胞并将其杀死的关键机制,并解释了该疗法为什么会导致严重的副作用。

机体内适应性免疫应答是由T细胞增殖、分化并被激活后发挥效应。其中生理性T细胞的活化主要是通过T细胞受体(TCR)和抗原递呈细胞提供的肽/ MHC复合物共同诱导形成的。

Walter和Eliza Hall医学研究所的Misty Jenkins 博士及其团队通过研究CAR-T细胞如何与癌细胞相互作用中发现了酪氨酸激酶ZAP-70对T细胞抗原受体(TCR)信号的启动具有至关重要的作用。

由TCR信号激活的丝氨酸激酶p38,则直接反过来磷酸化其上游的络氨酸激酶ZAP-70。这一负反馈就会降低TCR信号复合物的大小和寿命,限制了T细胞的免疫反应,破坏了其稳定性。

p38在体外和TCR激活的T细胞中磷酸化ZAP-70

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